Klinische Prüfungen nach dem Inverkehrbringen mit Medizinprodukten in Europa gemäß ISO 14155:2020 und MDR 2017/745
Einleitung
Letzte Woche veröffentlichte ECLEVAR einen Blog über klinische Prüfungen vor dem Inverkehrbringen von Medizinprodukten [Pre-market Clinical Investigation with Medical Devices in Europe as per ISO 14155:2020 (eclevarmedtech.com)]die ISO 14155:2020 und die MDR 2017/745 miteinander verbindend.
Dieser Blog fasst die verschiedenen Arten von klinischen Prüfungen nach dem Inverkehrbringen gemäß ISO 14155:2020 und MDR 2017/745 zusammen.
Klinische Prüfungen nach dem Inverkehrbringen nach ISO 14155:2020
Gemäß ISO 14155:2020 Anhang I, Abschnitt I.2.3, ist eine klinische Prüfung nach dem Inverkehrbringen:
“Eine klinische Prüfung, die nach der Marktzulassung eines Medizinprodukts durchgeführt wird und der Beantwortung spezifischer Fragen im Zusammenhang mit der klinischen Leistung, der Wirksamkeit oder der Sicherheit eines Medizinprodukts bei Verwendung gemäß seiner genehmigten Kennzeichnung dient.”
“Werden vermarktete Medizinprodukte für neue Indikationen untersucht, die nicht in der genehmigten Kennzeichnung beschrieben sind, gelten die Anforderungen für klinische Prüfungen vor dem Inverkehrbringen.”
Klinische Prüfungen in der Phase nach dem Inverkehrbringen können konfirmatorisch und interventionell oder beobachtend und nicht-interventionell sein. Bei beobachtenden klinischen Prüfungen können prospektive oder retrospektive Daten erhoben werden. Ein Beispiel für eine konfirmatorische, interventionelle klinische Prüfung nach dem Inverkehrbringen ist die PMCF-klinische Prüfung gemäß Art. 74 (1) MDR 2017/745.
Mit klinischen Prüfungen nach dem Inverkehrbringen können Daten einer breiteren Probandenpopulation, der realen Anwendung, langfristige Ergebnisse oder seltene unerwünschte Ereignisse untersucht werden.
Was bei nicht-interventionellen klinischen Prüfungen, wie Registern, Beobachtungsstudien oder Umfragestudien, zu beachten ist, ist der nicht-interventionelle Zuweisungsprozess zu einem Produkt.
Während bei interventionellen Studien der Goldstandard oft eine randomisierte kontrollierte Studie (RCT) ist, wurde die Entscheidung über die Behandlung bei einer nicht-interventionellen klinischen Prüfung bereits vom Arzt getroffen, und der Patient wird danach, basierend auf der Behandlung, zur Teilnahme an der klinischen Prüfung gebeten.
Konfirmatorische Klinische Prüfung
Eine konfirmatorische klinische Prüfung ist “eine angemessen kontrollierte klinische Prüfung, bei der die Hypothesen des primären Endpunkts/der primären Endpunkte vor Beginn der klinischen Prüfung im KVP festgelegt und vom KVP analysiert werden (d. h. eine solide konfirmatorische statistische Prüfung ist vorab spezifiziert, beabsichtigt und angewandt).”
Verlinkung zu MDR 2017/745 Artikeln
Das Prinzip der ISO 14155:2020 Anhang I Post-Market-Phase gilt für klinische Prüfungen gemäß MDR 2017/745 Artikel 74.1 PMCF klinische Prüfungen und Art. 82 Sonstige klinische Prüfungen
Artikel 74 Absatz 1: PMCF Klinische Prüfungen fallen unter den Status nach dem Inverkehrbringen, obwohl das konfirmative Design und die interventionellen Aspekte auch bei der Planung dieser Studien berücksichtigt werden müssen
Artikel 82: Anforderungen an andere klinische Prüfungen, wenn:
Es handelt sich um eine interventionelle klinische Prüfung mit einem CE-zertifizierten oder nicht CE-zertifizierten Produkt, jedoch nicht im Rahmen von Art. 62.1 (Beispiel: CE-gekennzeichneter Stent, Untersuchung zur Erforschung der Auswirkungen auf den Blutfluss; nicht CE-gekennzeichnetes intelligentes Überwachungsgerät, Untersuchung zur Erforschung von Veränderungen im Verhalten der Probanden bei Verwendung des Produkts)
Klinische Prüfungen mit CE-zertifizierten Produkten, die im Rahmen der bestimmungsgemäßen Verwendung und ohne zusätzliche Belastung der Probanden durchgeführt werden, fallen in die Phase nach dem Inverkehrbringen (Beobachtungsphase)
klinische Prüfungen mit CE-zertifizierten Produkten im Rahmen der Zweckbestimmung und ohne zusätzliche Belastung der Probanden, jedoch nicht zur Sicherheit und Leistung, fallen in die Phase nach dem Inverkehrbringen (Beobachtung), fallen jedoch nicht in den Anwendungsbereich der MDR 2017/745. Dies bedeutet nicht, dass sie auch nicht in den Anwendungsbereich der nationalen Vorschriften eines Mitgliedstaates fallen.
Einreichung der Meldung oder des Antrags auf eine klinische Prüfung
Einreichung der Meldung oder des Antrags für die klinische Prüfung
Da sich die MDR 2017/745 auf die Einreichungen bei den zuständigen Behörden der EU-Mitgliedstaaten konzentriert, werden die Anforderungen für die Einreichung bei den Ethik-Kommissionen durch die nationalen Gesetze der Mitgliedstaaten geregelt, und es wird empfohlen, sich auf der jeweiligen Website der Europäischen Kommission zu informieren.
Grob lassen sich zwei Arten von klinischen Prüfungen nach dem Inverkehrbringen unterscheiden: KIs gemäß Art. 74(1) und nach Art. 82. Diese legen die Kriterien für den Weg der Einreichung fest:
Einreichungstyp | Klinische Prüfung | Beschreibung |
Meldung: | Artikel 74 (1): | Klinische Prüfungen von Produkten, die die CE-Kennzeichnung tragen – im Rahmen ihrer Zweckbestimmung, zusätzliche Verfahren sind invasiv oder belastend |
Einreichung von EC- und CA-Vorlagen gemäß den nationalen Anforderungen: | Artikel 82: | Anforderungen bezüglich Sonstige klinische Prüfungen |
Während es für PMCF klinische Prüfungen gemäß Art. 74 (1) ein klarer Meldeprozess ist, hängt es bei Art. 82-Studien nicht nur von den nationalen Anforderungen, sondern auch von den Zielen einer klinischen Prüfung ab. In einigen Ländern ist die Einreichung einer Meldung erforderlich, während in anderen Ländern für Art. 82 andere klinische Prüfungen die Einreichung eines Antrags vorgeschrieben ist. Dies ist in der nachstehenden Abbildung zusammengefasst:
| Studie gemäß MDR Art. | Geräteklasse | Zulassungsstatus des Geräts | Einreichungstyp |
| 74,1 | I bis III | CE-gekennzeichnet, zusätzlich belastend oder invasiv, für Indikationen gem. 62.1 | Benachrichtigung 30 Tage vor Studienbeginn, positive Stellungnahme einer EK enthalten |
| Art.82 | I bis III | CE-gekennzeichnet, beobachtend, nicht zusätzlich belastend oder invasiv | Gemäß den Anforderungen der EU-Länder |
| Art.82 | I bis III | Nicht CE-gekennzeichnet, neuartiges Gerät, nicht für Indikationen in Art. 62.1 | Gemäß den Anforderungen der EU-Länder |
| Art.82 | I bis III | CE-gekennzeichnet, nicht für Angaben in Art. 62.1 | Gemäß den Anforderungen der EU-Länder |
Die für die Einreichung erforderlichen Dokumente sind in Anhang XV MDR 745/2017 aufgeführt und werden in den Leitlinien der MDCG 2020-8 näher erläutert.
SAE-Meldepflichten
Die SAE-Meldepflichten für klinische Prüfungen sind in Art. 80 MDR 2017/745 FESTGELEGT. Die MDCG 2020-10/1 und das Meldeformular MDCG 2020-10/2, die MDCG, erläutern die Anforderungen. Die MDR 2017/745 und das MDCG 2020-10 konzentrieren sich auf die Anforderungen an die Berichterstattung der zuständigen Behörde. Die Berichtspflichten gegenüber den Ethik-Kommissionen oder anderen Gremien werden von den Mitgliedstaaten geregelt. Es wird empfohlen, in den nationalen Gesetzen und auf den Websites der Europäischen Kommission nach zusätzlichen Verpflichtungen zu suchen.
Für klinische Nachbeobachtungsstudien mit CE-gekennzeichneten Produkten, die in den Anwendungsbereich von Artikel 74 (1) MDR 2017/745 fallen, gilt Artikel 80 (6) für die SAE-Berichterstattung, und Artikel 80 (5) bezieht sich auf die Vigilanz-Berichterstattung für Hersteller gemäß Artikel 87 bis 89 und 92 MDR 2017/745.
Die Meldepflichten des Sponsors sind unten aufgeführt:
Fristen für die Vigilanzmeldungen der Hersteller:
Ereignis | Beschreibung | Frist zur Bericherstattung an BOB |
Schwerwiegendes Vorkommnis a) | Schwerwiegendes Vorkommnis, das zum Tod oder zu einer unvorhergesehenen schwerwiegenden Verschlechterung des Gesundheitszustands einer Person führt | ≤ 10 Tage nachdem der Hersteller von dem schwerwiegenden Vorkommnis Kenntnis erlangt hat. |
Schwerwiegendes Vorkommnis b) | Serious incident leading to the temporary or permanent serious deterioration of a patient’s, user’s or other person’s state of health | ≤ 15 Tage nachdem der Hersteller von dem schwerwiegenden Vorkommnis Kenntnis erlangt hat. |
Schwerwiegendes Vorkommnis c) | schwerwiegende Gefahr für die öffentliche Gesundheit, | ≤ 2 Tage nachdem der Hersteller von der Gefahr Kenntnis erlangt hat. |
Ähnliche Schwerwiegende Vorkommnisse | PSR (Periodic Summary Report), wenn folgende Bedingungen erfüllt sind:
| Einzelmeldung wie bei schwerwiegenden Vorkommnis a), b), c) Eventuell: PSR gemäß der Vereinbarung mit der zuständigen Behörde / der koordinierenden zuständigen Behörde |
FSCA | Field Safety Corrective Action (Rückruf, Sicherheitskorrekturmaßnahme im Feld) | Außer in dringenden Fällen, in denen der Hersteller die Sicherheitskorrekturmaßnahmen im Feld sofort ergreifen muss, meldet der Hersteller die Sicherheitskorrekturmaß-nahmen im Feld ohne unangemessene Verzögerung, bevor die Sicherheitskorrekturmaßnahmen im Feld durchgeführt werden. |
Für klinische Prüfungen gemäß Art. 82 MDR 2017/745 werden die SAE-Meldepflichten von den Mitgliedstaaten geregelt. Es ist daher erforderlich, das nationale Recht auf Meldepflichten gegenüber der CA, EC und anderen Institutionen zu überprüfen. Bei CE-gekennzeichneten Produkten gelten die Anforderungen an die Vigilanzmeldung gemäß MDR 2017/745.
Das Investigator Reporting gilt wie für klinische Prüfungen gemäß Art. 80, nationale Anforderungen, unter Berücksichtigung der Deklaration von Helsinki.
Referenzen
- ISO 14155:2020 Klinische Prüfung von Medizinprodukten am Menschen – Gute klinische Praxis
- WMA DECLARATION OF HELSINKI – ETHICAL PRINCIPLES FOR MEDICAL RESEARCH INVOLVING HUMAN SUBJECTS
- VERORDNUNG (EU) 2017/745 DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES vom 5. April 2017 über Medizinprodukte, zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG, der Verordnung (EG) Nr. 178/2002 und der Verordnung (EG) Nr. 1223/2009 sowie zur Aufhebung der Richtlinien 90/385/EWG und 93/42/EWG des Rates
- MDCG 2021-6: Verordnung (EU) 2017/745 – Fragen und Antworten zur klinischen Prüfung, April 2021
- MDCG 2020-10/1 Leitfaden zur Sicherheitsberichterstattung bei klinischen Prüfungen und MDCG 2020-10/2 Formular für den zusammenfassenden Sicherheitsbericht über klinische Prüfungen v1.0
- MDCG 2021-8 Dokumente für die Beantragung oder Notifikation einer Klinische Prüfung MDCG
- MDCG 2021-28 Wesentliche Änderung einer klinischen Prüfung unter der Medizinprodukteverordnung
- MDCG 2021-20 Anleitung zur Erstellung der CIV-ID für klinische Prüfungen unter der MDR 2017/745
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