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Diese klinische Weiterverfolgung nach der CE-Kennzeichnung (PMCF) besteht in der Sammlung realer klinischer Daten zur Bestätigung der Leistungs- und Sicherheitsangaben des Medizinprodukts.
Dieser Schritt ist komplex, und die dabei gewonnenen Daten müssen ethisch und wissenschaftlich valide sein und der ISO 14155 entsprechen, damit das Produkt auf dem Markt bleiben kann.
In den Medizinprodukterichtlinien (MDD) wird die klinische Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen (Post Market Clinical Follow-up, PMCF) nur dreimal erwähnt: zweimal in Anhang II der EG-Konformitätserklärung (Umfassendes Qualitätssicherungssystem), Abschnitt 5 Überwachung, und einmal in Anhang X Klinische Bewertung, Abschnitt 1 Allgemeine Bestimmungen. In der MDD wird die PMCF nicht definiert, es heißt lediglich, dass sie Teil der Überwachung nach dem Inverkehrbringen ist und dass, wenn sie nicht für erforderlich gehalten wird, dies “ordnungsgemäß begründet und dokumentiert” werden muss.
Die für die PMCF relevanten Details sind in der MEDDEV 2.7/1 Leitlinie für die klinische Bewertung zu finden, die letzte Version ist die Revision 4 vom Juni 2016. Die MEDDEV-Leitlinie enthält Definitionen für PMCF-Plan und PMCF-Studie. Darin wird auch klargestellt, dass PMCF-Studien systematisch durchgeführt werden und typischerweise eine Abschätzung von Restrisiken und Unsicherheiten oder unbeantworteten Fragen beinhalten, wie z. B. seltene Komplikationen, Unsicherheiten in Bezug auf die Langzeitleistung, Sicherheit bei weit verbreiteter Anwendung.
EMILIE HANQUEZ Medizinische Geräte und IVD | Emilie Hanquez hat vor zwei Jahren ihren Abschluss als Pharmazie-Ingenieurin gemacht. Seitdem hat sie verschiedene Erfahrungen im Projektmanagement in der pharmazeutischen Industrie gesammelt, insbesondere als Clinical Supply Study Manager. Sie war für die Verwaltung der Lagerbestände und die Verteilung von Arzneimitteln und Medizinprodukten für internationale klinische Studien der Phasen I bis IV verantwortlich, von der Einrichtung bis zur Übergabe des abschließenden Studienberichts. |
Am Ende einer klinischen Prüfung liegen in der Regel nur begrenzte Kenntnisse über die mittel- und langfristige Sicherheit und Leistung des Produkts vor. Die mittel- und längerfristige Sicherheit und Leistung eines Produkts wird auf der Grundlage der Dauer der vor der Markteinführung durchgeführten Prüfungen geschätzt, die im Allgemeinen nicht ausreichen, um Extrapolationshypothesen im wirklichen Leben zu validieren, insbesondere Hypothesen zur Langlebigkeit von Implantaten.
Wie aus dem Bericht über die klinische Bewertung hervorgeht, sind die beabsichtigten Angaben zur klinischen Sicherheit und Leistung nicht ausreichend durch vorhandene klinische Nachweise belegt. Um ein “vaskuläres Gerät” auf dem europäischen Markt zu halten, muss der Kunde eine PMCF-Studie durchführen, um ausreichende klinische Daten in Übereinstimmung mit “Kapitel VI – Klinische Bewertung und klinische Prüfungen, insbesondere Abschnitte 62 – 82” zu erhalten. Sowie ISO 14155:2020
Ziele
Bestätigung der Sicherheit und Leistung des vaskulären Geräts während seiner erwarteten Lebensdauer und an beiden anatomischen Stellen: Karotis und Oberschenkel.
Identifizierung und Analyse von aufkommenden Risiken auf der Grundlage von Fakten,
Sicherstellung, dass das in der EU-MDR genannte Nutzen-Risiko-Verhältnis weiterhin akzeptabel ist
Identifizierung eines möglichen systematischen Missbrauchs oder einer zulassungsüberschreitenden Verwendung von Gerät X, um zu überprüfen, ob die Zweckbestimmung korrekt ist.
Methodik
Ein Sponsor führte eine multizentrische RWE-Studie durch, um klinische Daten für ein vaskuläres Gerät zu sammeln. Ziel war es, die kurz- und langfristigen Ergebnisse der Verwendung des Geräts in einer größeren und vielfältigeren Population zu untersuchen.
Alle Daten wurden aus den Krankenakten der einzelnen Patienten ab dem Zeitpunkt der Operation (der als Ausgangswert der Studie gilt) bis maximal 3 Jahre nach der Operation entnommen.
300 Probanden wurden an 3 verschiedenen Orten untersucht. 150 Probanden wurden in der Karotis und mindestens 150 in der Oberschenkelgegend untersucht.
Nutzen
Beitrag zu einer größeren Evidenzbasis, die derzeit erarbeitet wird:
Repräsentative Population
Von der benannten Stelle für das MDR-Zertifikat akzeptiert.
Einschränkung: Unvollständige Langzeitevidenz.
Lösung: Einführung eines europäischen Gefäßregisters
Gefäßprothesen Register mit 500 Patienten litten unter unvollständiger Dokumentation und Verlusten bei der Nachverfolgung. Durch die Verknüpfung der Daten mit einer nationalen Erstattungsdatenbank kann das Sponsorenregister angereichert und die Qualität verbessert werden.
Das Ziel des Proxy-SNDS ist die Verknüpfung der Populationen von Gefäßprothesenregistern mit nationalen Erstattungsdaten.
Ergebnisse:
Verbesserte Datenvollständigkeit und minimierte Verluste bei der Nachverfolgung. 92 % der Patienten in der SNDS konnten verknüpft werden. Die Verlustraten bei der Nachbeobachtung über 5 Jahre betrugen 1,0 % in der verknüpften Population im Vergleich zu 39 % auf der Grundlage der elektronischen Fallberichtdokumentation. Die Sterblichkeitskurven für die Populationen auf der Grundlage der SNDS-Daten und der Daten des elektronischen Fallberichtsformulars waren praktisch überlappend.
Schlussfolgerungen
Durch die Verknüpfung von Daten aus der SNDS-Datenbank mit dem Register des Sponsors können Datenlücken geschlossen und drastische Verluste bei der Nachbeobachtung in der Registerpopulation praktisch vermindert werden.
Das Hauptziel jeder klinischen Bewertung besteht darin, die Sicherheit und Leistung eines Medizinprodukts nachzuweisen. Dies ist ein wesentlicher Prozess, der Teil des Konformitätsbewertungsverfahrens zur Erlangung der CE-Kennzeichnung ist.
In der MDR sind der Umfang und der Schwerpunkt der klinischen Bewertung wichtiger als in der MDD.
Eclevar, ein auf Medizinprodukte spezialisiertes CRO, veranstaltet ein 45-minütiges Webinar zu den Änderungen bei der klinischen Bewertung im Rahmen der MDR. In diesem Webinar werden wir die Anforderungen an die klinische Bewertung und die besten Praktiken für einen effektiven Umgang mit diesen Änderungen besprechen.
Diese Studien sollten über definierte Protokolle verfügen, in denen mindestens Folgendes festgelegt ist: definierte Population und Stichprobengröße, Ein- und Ausschlusskriterien, geeignete Ziele und Endpunkte sowie Follow-up.
Möglicherweise müssen ethische und behördliche Genehmigungen eingeholt werden.
Eine PMCF-Studie sollte, wie eine vorklinische Studie, den Erwartungen der ISO 14155:2020 entsprechen.
Herausforderungen:
Unzureichende oder ungerechtfertigte Gestaltung.
Zusätzliche Kosten
Längere Fristen für die Datengenerierung
Erlangung von Genehmigungen
Register: Dabei kann es sich um ein produktspezifisches oder ein größeres produktspezifisches Register handeln – wiederum entweder für eine kleinere Population oder ein kleineres Gebiet oder sogar landesweit wie das National Joint Registry.
Herausforderungen:
Einrichtung und Betrieb können kostspielig sein.
Begrenzte Reichweite – die Einbindung von Patienten und Angehörigen der Gesundheitsberufe kann eine Herausforderung sein, da es oft nicht möglich ist, einen Auftrag zu erteilen.
Größere nationale/globale Register enthalten möglicherweise nur begrenzte relevante Daten für den Zweck der PMCF. Der Nutzen der Daten sollte immer berücksichtigt werden.
Erhebungen bieten ein gewisses Maß an Flexibilität, sie können allgemein, aber auch sehr spezifisch gestaltet sein – sie können eine breite Palette von Anforderungen an die Datenerhebung erfüllen.
Allgemeine Erhebungen sind in der Regel retrospektiv angelegt, d. h. der Endnutzer wird gebeten, sich an Informationen über das Gerät und seine Verwendung zu erinnern.
Spezifische Erhebungen können auf Patientenebene und fallspezifisch sein – dies kann eine einzelne Erhebung oder eine Reihe von Erhebungen sein, die die Nutzung der Geräte verfolgen (prospektiv). Die Befragung kann direkt beim Patienten oder über einen Angehörigen der Gesundheitsberufe anhand von Patientenakten erfolgen. Die aus dieser Art von Aktivitäten gewonnenen Daten sind von höherer Qualität – sie liefern in der Regel klinische Daten über die zu prüfenden Produkte in Form von Daten zu Patientenergebnissen und klinischen Indikationen.
Außerdem gelten sie als relativ einfach zu konzipieren und durchzuführen.
Sie sollten jedoch in angemessener Weise eingesetzt werden, und wie bei allen anderen Aktivitäten muss ihr Einsatz im PMCF-Plan begründet werden.
Herausforderungen:
Zugang zu den Endnutzern – dieser kann begrenzt/eingeschränkt sein, z. B. wenn ein Händler eingesetzt wird.
Verzerrungen – die Struktur der Umfrage ist wichtig, um Verzerrungen zu minimieren. Ein größeres Problem sind die subjektiven Antworten des medizinischen Personals.
Mangel an Antworten – die Umfrage muss zugänglich und einfach auszufüllen sein. Wenn sie zu lang, zu kompliziert oder nicht relevant sind, können die Nutzer beim Ausfüllen “ermüden”.
Verlust des Fokus – wie bereits erwähnt, muss die Umfrage eine klare Richtung haben – wenn zu viele Ziele verfolgt werden, kann die Umfrage nicht klar genug sein und die zurückgesandten Daten können verzerrt sein.
Die Einhaltung der GDPR ist entscheidend
Eine ethische Prüfung und Genehmigung kann erforderlich sein – die einzelnen Länder können unterschiedliche Anforderungen haben.
Von Forschern initiierte Studien: Werden oft als ein weiteres nützliches Instrument angesehen, da ein Großteil der Planung und Durchführung
Herausforderungen:
Begrenzte Kontrolle über Verhalten oder Datensätze
Möglicherweise fallen zusätzliche Kosten an, wenn Sie eine aktive Rolle übernehmen wollen und können.
Es besteht weniger Gewissheit, dass Sie die wahren Daten erhalten – das wahre Bild von Sicherheit und Leistung.
Die neue Verordnung sieht eine deutlich verstärkte Prüfung durch die BS vor. Es gibt wichtige Zeitpunkte, zu denen die BS wahrscheinlich Ihren PMCF-Plan und Ihre Daten überprüfen wird:
Dies ist keine erschöpfende Liste, sondern nur eine Auflistung der wichtigsten Überprüfungspunkte. Auch hier geht es darum, den “Lebenszyklus”-Ansatz und die konsequente Überprüfung über den gesamten Lebenszyklus hinweg zu demonstrieren.
Es ist nicht nur ein Kästchen, das man ankreuzen muss – es ist eine wichtige Funktion, die das Wissen über Ihr Produkt aufbaut und die Gewissheit gibt, dass Ihr Produkt weiterhin funktioniert und dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis weiterhin akzeptabel ist und die Risiken so weit wie möglich gemindert werden.
Einschlägige Leitlinien:
MDCG 2020-7 Vorlage für einen PMCF-Plan: Ein Leitfaden für Hersteller und benannte Stellen
MDCG 2020-8 PMCF-Bewertungsbericht: Ein Leitfaden für Hersteller und benannte Stellen
MDCG 2021-6 Fragen und Antworten zu klinischen Prüfungen
MEDDEV 2.12/2 – Klinische Nachbeobachtungsstudien nach dem Inverkehrbringen
Die Qualität der Arbeit ist unmittelbar mit der Einhaltung der Vorschriften verbunden. Es ist wichtig sicherzustellen, dass die CRO für Medizinprodukte oder die IVD-CRO über die einschlägigen Qualitätsnormdokumente ISO14155 (europäische Verordnung), ISO9001 und ISO13485 verfügen.
Verfügt das klinische Forschungsinstitut über globale Kapazitäten und Partnerschaften für die Regionen, in denen die Studie durchgeführt werden soll? Bei Studien wird oft mit mehreren Anbietern zusammengearbeitet, so dass es von Vorteil ist, wenn ein klinisches Forschungsunternehmen einen umfassenden Service anbietet. Ist das CRO in der Lage, ein Projekt effizienter zu gestalten, indem es beispielsweise ein CTMS (Clinical Trial Management System) bereitstellt?
Dies kann ein entscheidender Faktor bei der Auswahl eines klinischen Forschungsunternehmens sein. Der Vergleich mit anderen CROs muss vergleichbar sein (d. h. Äpfel mit Äpfeln), z. B. durch den Vergleich von Stückkosten/Linienposten und nicht von Gesamtkosten. Bietet das CRO Transparenz in Bezug auf weitergegebene Kosten, die sich oft auf die Kosten der klinischen Prüfung oder PMCF-Studie auswirken können? Wenn die Projektkosten sehr niedrig erscheinen, sollten Sie alle Studienspezifikationen mit einbeziehen, da die Kosten in der Zukunft durch mehrfache Weitergabe von Kosten erheblich steigen können.
Dieser Prozess kann vom Sponsor gesteuert werden, um die gleichen Erwartungen bei der Bewertung von klinischen Forschungsorganisationen im Rahmen von RFI (Request for Information) und/oder RFP zu setzen. Die Einführung eines Standardvergleichsverfahrens kann den CROs für Medizinprodukte dieselben Fragen und denselben Arbeitsumfang als Antwort vorgeben.
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