MDR 2017/745 Art. 82 Sonstige klinische Prüfung mit Medizinprodukten: Einreichungen in Deutschland

Einleitung

Der Grundsatz der ISO 14155:2020 Anhang I Post-Market-Phase gilt für klinische Prüfungen gemäß MDR 2017/745 Artikel 74.1 PMCF klinische Prüfungen und Art. 82 andere klinische Prüfungen.

Dieser Blog bezieht sich auf die aktuellen Einreichungsanforderungen für eine MDR 2017/745 Art. 82 Sonstige klinische Prüfung in Deutschland.

Wann ist eine klinische Prüfung eine sonstige Klinische Prüfung nach Art. 82 MDR?

Gemäß MDR 2017/745 und MDCG 2021-6 ist es eine Art. 82 Sonstige klinische Prüfungen, wenn Folgendes zutrifft:

• Es handelt sich um eine interventionelle klinische Prüfung mit einem CE-zertifizierten oder nicht CE-zertifizierten Produkt, jedoch nicht im Rahmen von Art. 62.1 (Beispiel: CE-gekennzeichneter Stent, Untersuchung zur Erforschung der Auswirkungen auf den Blutfluss; nicht CE-gekennzeichnetes intelligentes Überwachungsgerät, Untersuchung zur Erforschung von Veränderungen im Verhalten der Probanden bei Verwendung des Produkts)
• Es ist eine klinische Prüfung mit CE-zertifizierten Produkten, die im Rahmen der bestimmungsgemäßen Verwendung und ohne zusätzliche Belastung der Probanden durchgeführt werden, fallen in die Phase nach dem Inverkehrbringen (Beobachtungsphase)
• klinische Prüfungen mit CE-zertifizierten Produkten im Rahmen der Zweckbestimmung und ohne zusätzliche Belastung der Probanden, jedoch nicht zur Sicherheit und Leistung, fallen in die Phase nach dem Inverkehrbringen (Beobachtung), fallen jedoch nicht in den Anwendungsbereich der MDR 2017/745.

Dies bedeutet nicht, dass sie auch nicht in den Anwendungsbereich der nationalen Vorschriften eines Mitgliedstaates fallen.

Sonstige klinische Prüfungen müssen Artikel 62 Absätze 2 und 3, Absatz 4 Buchstaben b, c, d, f, h und l sowie Absatz 6 entsprechen:

• Schutz der Rechte, der Sicherheit, der Würde und des Wohlergehens der Versuchspersonen; wissenschaftliche und ethische Prüfung
• das Prüfprodukt entspricht den grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen gemäß Anhang I, mit Ausnahme der Punkte, die Gegenstand der Prüfung sind
• Einwilligung der Probanden, Nachweis der Qualifikation des Prüfers
• Schutz der Privatsphäre und der personenbezogenen Daten
  
  

Wie ist die Art. 82 Sonstige klinische Prüfung in Deutschland reguliert?

Das Medizinprodukterecht-Durchführungsgesetz (MPDG) liefert in § 3 (4) die Definition und damit die Grundlage für die nationale Regelung dieser Art von Studien:

„§3 (4)„sonstige klinische Prüfung“ eines Produktes eine klinische Prüfung, die

1. nicht Teil eines systematischen und geplanten Prozesses zur Produktentwicklung oder der Produktbeobachtung eines gegenwärtigen oder künftigen Herstellers ist,
2. nicht mit dem Ziel durchgeführt wird, die Konformität eines Produktes mit den Anforderungen der Verordnung (EU) 2017/745 nachzuweisen,
3. der Beantwortung wissenschaftlicher oder anderer Fragestellungen dient und
4. außerhalb eines klinischen Entwicklungsplans nach Anhang XIV Teil A Ziffer 1 Buchstabe a der Verordnung (EU) 2017/745 erfolgt“

Während § 47 MPDG die Anforderungen an “sonstige klinische Prüfungen” auflistet, stellt § 47 (3) klar, welche sonstigen klinischen Prüfungen nicht in den Anwendungsbereich des MPDG fallen, und zwar so, wie es vor Inkrafttreten von MDR 2017/745 und MPDG war:

„§ 47 Anforderungen an sonstige klinische Prüfungen

(3) Die Absätze /1) [Anforderungen an die Durchführung der Informanten] und (2) [Anforderungen an den Beginn der Informanten] sind nicht anzuwenden auf eine sonstige klinische Prüfung eines Produktes, das bereits die CE-Kennzeichnung nach Artikel 20 Absatz 1 der Verordnung (EU) 2017/745 trägt, soweit

1. die sonstige klinische Prüfung im Rahmen der von der CE-Kennzeichnung umfassten Zweckbestimmung durchgeführt wird und
2. die Prüfungsteilnehmer über die normalen Verwendungsbedingungen des Produktes hinaus keinen zusätzlichen invasiven oder belastenden Verfahren unterzogen werden.“
   
   

Study per MDR Art.	Class of Device	Regulatory Status of Device	Submission type
Art. 82 MPDG §§ 3, and 47 (3)	I through III	CE-marked, observational, within intended use, not additional burdensome or invasive	As per EU Country requirements Out of scope of MPDG, only EC submission (§ 15 BOÄ, Professional Code of Physicians)
Art. 82 MPDG §§ 3, 48 – 52	I through III	Non-CE marked, novel device, not for indications in Art. 62.1	As per EU Country requirements Process as for Art. 62 CI: Full Document set as per Annex XV Chapter 2 MDR for submission to EC, followed by the notification to CA.
Art. 82 MPDG §§ 3, 48 – 52	I through III	CE-marked, interventional, not for indications in Art. 62.1	As per EU Country requirements Process as for Art. 62 CI: Full Document set as per Annex XV Chapter 2 MDR for submission to EC, followed by the notification to CA.
Out of scope MDR MPDG §§ 3, and 47 (3)	I through III	CE-marked, observational, within intended use, not additional burdensome or invasive, not for safety and performance	As per EU Country requirements Out of scope of MPDG, only EC submission (§ 15 BOÄ, Professional Code of Physicians)

Sonstige klinische Prüfungen, die eine Anzeige an die CA erfordern

For this kind of clinical investigations, the submission process now needs to be done via BfArM’s (Bundesamt für Arzneimittel und Medizinprodukte, Federal Office for Pharmaceuticals and Medical Devices) DMIDS (Medizinprodukte-Informations- und Datenbanksystem, German Medical Devices Information and Database System).

It is a sequential submission process, the submission package for the initial submission needs to include all required documents.

The EC’s do not need to provide a written favorable opinion. The favorable opinion will be considered implicit if no negative opinion of the EC was provided at the end of the ECs review timeline. For the notification to the CA, only the CIV-ID needs to be provided for the notification to the CA. The clinical investigation can commence after no objection of the EC was received, and the CI was notified to the CA.

Für diese Art von klinischen Prüfungen muss das Einreichungsverfahren nun über das DMIDS (Medizinprodukte-Informations- und Datenbanksystem) des BfArM (Bundesamt für Arzneimittel und Medizinprodukte) erfolgen.

Es handelt sich um ein sequentielles Einreichungsverfahren, wobei das Einreichungspaket für die Ersteinreichung alle erforderlichen Dokumente enthalten muss.

Die EC muss keine schriftliche Stellungnahme abgeben. Die befürwortende Stellungnahme gilt als implizit, wenn am Ende des Prüfzeitraums der Europäischen Kommission keine negative Stellungnahme der Kommission vorliegt. Für die Meldung an die zuständige Behörde muss nur die Kennnummer der klinischen Prüfung (CIV-ID) angegeben werden. Die klinische Prüfung kann beginnen, wenn die EK keine Einwände erhoben hat und die zuständige Behörde über die KI informiert wurde

Einreichungsdokumente

Nachfolgend sind die Dokumente aufgeführt, die zur Unterstützung eines Antrags in Bezug auf Anhang XV, Kapitel II MDR 2017/745 erforderlich sind.

• Begleitschreiben
• Rechnungsadresse
• Prüfplan (CIP)
• Handbuch klinischer Prüfer
• Synopse des Prüfplans in Deutsch
• Beschreibung Prozedur/Untersuchungsmethoden
• Präklinische Bewertung
• Gebrauchsanweisung in Deutsch
• Bewertung Risiken
• Versicherung grundlegende Sicherheits- und Leistungsanforderungen
• Plan Weiterbehandlung Probanden
• Vollmacht für Vertreter
• Ergebnisse biologische Sicherheitsprüfung
• Nachweis sicherheitstechnische Unbedenklichkeit
• Funktionsweise MP/Informationen zum MP
• Risikoanalyse und -bewertung einschl. Restrisiken
• Liste grundlegende Sicherheits- und Leistungsanforderungen
• Sicherheitsberichterstattung
• Angaben Eignung Prüfstelle
• Qualifikation sonstige Personen
• Qualifikation Prüfer gemäß § 9
• Probanden-/Patienteninformation, Einverständniserklärung
• Rechtfertigung Einbeziehung besonders vulnerabler Personen
• Versicherungsnachweis
• Erklärung Einbeziehung abhängiger Personen
• Erklärung Datenschutz
• Finanzierung der Prüfung/wesentliche Vertragsinhalte
• Kriterien bzw. Bedingungen und Verfahren für Aussetzen oder Abbruch
• Zusammenfassende Risikobeurteilung
• Inhaltsverzeichnis der Anlagen (automatisch vom System generiert)
• Nachweise/Angaben für steril angewendete MP bzw. Sterilisationsvalidierungen
• Lebenslauf Prüfer
• Nachweis Erfahrungen Anwendungsbereich MP
• Nachweis Vertrautheit mit Grundzügen des MP-Rechts
• Nachweis Vertrautheit mit rechtl./wiss. Grundlagen von KP/LP
• Nachweis Vertrautheit mit Prüfplan/Handbuch klinischer Prüfer
• Nachweis Vertrautheit mit Evaluierungsplan/Handbuch klinischer Prüfer
• Anhänge nach Beendigung der Prüfung
• Nachweis CE-Kennzeichnung, wenn zutreffend
• Informationen zum Arzneimittel, Gewebe oder Derivat
• Technische Dokumentation
• Optionale Anlagen

• The Das PDF-Formular des Antrags, einschließlich der Liste der Anhänge, wird automatisch vom System generiert
• Die Kennnummer der klinischen Prüfung (CIV-ID) wird vom DMIDS vergeben.

Einreichungsfristen:

EC:

• 10 Tage für die Validierung der Einreichung
• Das Datum der Bestätigung der Vollständigkeit ist das Validierungsdatum.
• Wenn das Einreichungspaket unvollständig ist, hat der Sponsor 10 Tage Zeit, den Antrag zu vervollständigen
• Leitende EK: 27 Tage für die Überprüfung nach dem Validierungsdatum, zusätzliche 7 Tage, wenn ein Experte hinzugezogen werden soll
• Lokale EK: 20 Tage für die Überprüfung nach dem Validierungsdatum
• Die EK kann während dieser Zeit einmal zusätzliche Informationen anfordern.
• Der Sponsor muss die angeforderten Informationen innerhalb von 45 Tagen vorlegen.
• Die EK gibt eine Stellungnahme ab, die entweder positiv oder negativ für das CI ausfällt.

Die Uhr des Begutachters wird angehalten, wenn zusätzliche Dokumente angefordert werden.

Der Zeitrahmen für die Überprüfung durch die Kommission kann wie folgt berechnet werden:

1. Wenn das Einreichungspaket von Anfang an vollständig ist, keine formellen Anträge = 27 Tage für die Überprüfung durch die Kommission (+ 7 Tage, wenn ein Experte beteiligt ist und die Zeit gestoppt werden muss)
2. Wenn das Einreichungspaket formell unvollständig ist und die Kommission innerhalb der Validierungsfrist eine Anfrage sendet = 37 Tage für die Überprüfung durch die Kommission (+ 7 Tage, wenn ein Sachverständiger beteiligt ist und die Zeit gestoppt werden muss)

CA:

• Nicht anwendbar, da keine Überprüfung der eingereichten Dokumente durch die CA.

Sonstige klinische Prüfungen, die in den Anwendungsbereich des MPDG § 47 (3) und § 15 BOÄ fallen

Das Verfahren der Einreichung basiert auf einer anderen Rechtsgrundlage. Während bei einer klinischen Prüfung die Einreichung vom Sponsor initiiert wird, um eine positive Stellungnahme zu erhalten (MDR Artikel 62, 74 (1), 74 (2) und 82/MPDG §3 47-53), wird eine klinische Prüfung nach § 15 BOÄ vom Principal Investigator (PI) eingereicht, da es seine Pflicht ist, zu bestätigen, dass vor der Durchführung des Forschungsprojekts eine Beratung durchgeführt wird, die auf die damit verbundenen berufsethischen und rechtlichen Fragen abzielt.

Fällt die Klinische Prüfung in den Anwendungsbereich des MPDG § 74 (3) und der BOÄ § 15, so sind Dokumente, Fristen, Einreichungen, etc. nicht gesetzlich geregelt. Es ist lediglich eine Einreichung bei der Europäischen Kommission vorzunehmen und eine positive Stellungnahme der Europäischen Kommission erforderlich, um mit der Studie zu beginnen. Die zuständige Behörde ist nicht involviert.

Es wird dringend empfohlen, die Website der teilnehmenden Europäischen Kommissionen zu besuchen, um sich über die Anforderungen und Erwartungen, die Termine und Bedingungen für die Sitzungen der Kommissionen sowie die Modalitäten der Einreichungswege zu informieren.

Liste der einzureichenden Dokumente, kann variieren:

• Anschreiben
• Besondere Vollmacht, wenn ein CRO oder der Sponsor im Namen des PI bei der Europäischen Kommission einen Antrag stellt
• Plan für die klinische Prüfung (CIP)
• CIP-Synopse
• Patienteninformation inkl. Einwilligungserklärung paginiert mit Versionsnummer (bei einwilligungsfähigen Minderjährigen zusätzlich eine entsprechende kindgerechte Information/Einwilligungserklärung) in der endgültigen Form
• Patienteninformation für Forschungsvorhaben, die nicht unter das AMG/MPG fallen.
• Informationen zur Finanzierung
• Angaben zur Registrierung in einer öffentlich zugänglichen Datenbank
• Kopie der Versicherungspolice oder Begründung, warum eine Versicherung nicht notwendig ist
• Lebenslauf des Hauptprüfers und der teilnehmenden Ärzte
• Fragebögen
• CRF
• Erklärung des zuständigen Datenschutzbeauftragten (DPO)
• Erklärung, dass die Grundsätze der aktuellen Fassung der Deklaration von Helsinki berücksichtigt wurden.

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