Der zentrale Test
Sieben Fragen, mit denen Sponsoren die FDA-Relevanz prüfen sollten
Die Bedingungen der Vorschrift sind notwendig, aber nicht die gesamte Bewertung. Ein europäischer Datensatz nützt einer US-Einreichung in dem Maß, in dem er sieben Fragen standhält, von denen jede eine Designentscheidung ist und keine Dokumentationsübung.
Dies sind praktische Planungsfragen, abgeleitet aus dem anwendbaren regulatorischen Rahmen und den Erwägungen zur jeweiligen Einreichung. Sie sind kein offizieller siebenteiliger FDA-Test.
Frage 01
Ist die europäische Population auf die beabsichtigte US-Population übertragbar?
Demografie, Krankheitsschwere bei Vorstellung, Komorbiditätslast, Anatomie, Vorbehandlung und der Punkt im Versorgungspfad, an dem Patienten rekrutiert werden, bestimmen, was ein Datensatz stützen kann. Kriterien, die für die europäische Rekrutierung geschrieben wurden, können unbemerkt eine Stichprobe erzeugen, die gesünder, jünger oder früher im Krankheitsverlauf steht als die US-Population, die die Aussage abdecken soll.
Maßnahme des Sponsors: zuerst die beabsichtigte US-Indikation formulieren, dann die Einschlusskriterien daran messen.
Frage 02
Ist die europäische klinische Praxis hinreichend vergleichbar?
Behandlungsstandard, Vergleichstherapie, diagnostischer Pfad, Zuweisungsmuster, Setting des Eingriffs, Erfahrung des Anwenders und Intensität der Nachbeobachtung unterscheiden sich zwischen Ländern und innerhalb von Ländern. Eine gut durchgeführte Prüfung kann für die FDA dennoch weniger nützlich sein, wenn sich der klinische Kontext wesentlich von der US-Praxis unterscheidet, denn der gemessene Effekt ist der Effekt des Produkts innerhalb dieses Kontexts.
Maßnahme des Sponsors: die Praxis Land für Land vergleichen während der Machbarkeit und Zentrenauswahl und wesentliche Unterschiede im Prüfplan begründen.
Frage 03
Sind die Endpunkte auf die Frage der FDA ausgerichtet?
Die FDA formuliert die Frage als Sicherheit und Wirksamkeit. Die europäische Konformitätsbewertung ist auf Sicherheit und Leistung ausgerichtet, und die Begriffe sind nicht austauschbar: Ein Endpunkt, der eine klinische Bewertung nach der EU-MDR erfüllt, muss eine US-Aussage nicht stützen. Endpunktdefinitionen, Zeitpunkte der Erhebung, Adjudikation, Anforderungen an Bildgebung und Zentrallabor, der Validierungsstatus eines patientenberichteten Instruments und die Dauer der Nachbeobachtung entscheiden darüber.
Maßnahme des Sponsors: den Endpunktsatz aus der beabsichtigten US-Aussage ableiten und dann prüfen, ob er auch dem europäischen Ziel dient.
Frage 04
Wurde die Prüfung für ihren beabsichtigten FDA-Zweck geplant?
Europäische Daten zu erzeugen und später weiterzuverwenden ergibt eine retrospektive Argumentation; die Prüfung mit Blick auf die US-Einreichung zu planen ergibt eine prospektiv festgelegte. Prüfplan, Endpunkte, Auswertungsplan, Versionskontrolle des Produkts, das Monitoringmodell, Datenstandards und Sicherheitsdefinitionen werden an der Einreichung ausgerichtet, der die Evidenz dienen soll.
Maßnahme des Sponsors: die Zieleinreichung in der Synopse des Prüfplans benennen und Designentscheidungen darauf rückverfolgbar halten.
Frage 05
Lassen sich die Daten rekonstruieren und überprüfen?
Die Vorschrift sagt ausdrücklich, dass die FDA die Daten validieren können muss, durch Inspektion oder auf andere geeignete Weise, sofern sie dies für erforderlich hält. Das bedeutet vollständige Aufzeichnungen und Audit Trails, Zugang zu Quelldaten, validierte elektronische Datenerfassungssysteme, Rückverfolgbarkeit von der Quelle bis zur Auswertung, Übersetzung, wo Dokumente in einer anderen Sprache vorliegen, und Aufbewahrung der wesentlichen Dokumente. Es bedeutet nicht, dass eine Inspektion zwangsläufig stattfindet.
Maßnahme des Sponsors: Zugang zu Quelldaten, Aufbewahrung und Übersetzungspflichten in die Zentrumsverträge aufnehmen.
Frage 06
Sind Prüfer und Zentren geeignet?
Qualifikation des Prüfers, Kompetenz im betreffenden Eingriff, Eingriffsvolumen, Schulung zu Produkt und Prüfplan, die Lernkurve des Produkts, die Infrastruktur des Zentrums, die Datendisziplin und die Fähigkeit, Patienten über eine lange Nachbeobachtung zu halten, wirken alle darauf, ob die Evidenz standhält.
Maßnahme des Sponsors: Zentren an der Evidenz auswählen, die sie erzeugen müssen, nicht allein an der prognostizierten Rekrutierungsgeschwindigkeit.
Frage 07
Wurde die Rückmeldung der FDA zum richtigen Zeitpunkt eingeholt?
Eine Pre-Submission im Rahmen des FDA Q-Submission Program ist einer der Wege, über die ein Sponsor eine formelle Rückmeldung der FDA zu einer geplanten Studie oder einer künftigen Einreichung erbitten kann. Vor Finalisierung des Prüfplans genutzt, kann diese Rückmeldung wesentliche Bedenken zu Population, Endpunkten, Vergleichsgruppe, Nachbeobachtung, Auswertung oder beabsichtigtem regulatorischem Zweck aufzeigen. Sie ist keine Genehmigung: Die Rückmeldung ist beratend, sie bindet die spätere FDA-Bewertung nicht und garantiert weder die IDE-Genehmigung noch die Annahme der erzeugten Evidenz.
Maßnahme des Sponsors: die schriftliche Rückmeldung und die Protokolle in den Evidenzplan übernehmen und erneut heranziehen, wenn sich Prüfplan oder Produkt wesentlich ändern.
