Strategie für klinische Prüfungen von Medizinprodukten · FDA · EU-MDR
Es gibt keinen universell überlegenen Standort für eine klinische Prüfung eines Medizinprodukts. Das richtige Modell hängt vom vorgesehenen regulatorischen Verwendungszweck der Daten ab, von der Zielpopulation, der klinischen Praxis an den infrage kommenden Zentren, den Endpunkten, der Verfügbarkeit von Prüfärzten und Zentren, der Reife von Produkt und Eingriff, einer realistischen Rekrutierung, der operativen Komplexität und davon, wo Sie vermarkten wollen. Die Geografie ist eine Evidenzentscheidung, bevor sie eine Beschaffungsentscheidung ist, und sie sollte vor dem Festschreiben von Prüfplan und Endpunkten geklärt sein. Dieser Artikel vergleicht die drei Modelle anhand der Faktoren, die die Antwort tatsächlich verändern.
Kurze Antwort
Die meisten Diskussionen über den Studienstandort beginnen mit den falschen Fragen: Welches Land ist am schnellsten, wo sind die Kosten je Patient am niedrigsten, oder lässt sich mit einer europäischen Studie ein IDE vermeiden. Eine bessere Reihenfolge setzt bei der Evidenz an. Was muss die Studie belegen, und gegenüber wem? Welche Population und welche klinische Praxis müssen die Daten abbilden? Welches Betriebsmodell kann interpretierbare Evidenz erzeugen statt eines Datensatzes, der später weggeredet werden muss?
Ein Punkt verdient es, klar ausgesprochen zu werden. Eine europäische klinische Prüfung ist kein Mittel, um anwendbare FDA-Anforderungen zu umgehen. Die FDA kann Informationen aus einer außerhalb der Vereinigten Staaten durchgeführten klinischen Prüfung akzeptieren, wenn die Prüfung gut geplant und gut durchgeführt ist und die anwendbaren Bedingungen nach 21 CFR 812.28 erfüllt sind. Die Annahme dieser Informationen erfolgt nicht automatisch und belegt für sich genommen nicht, dass die Evidenz für die beantragte regulatorische Entscheidung ausreicht; Relevanz für die Zweckbestimmung, Übertragbarkeit der Population, Vergleichbarkeit der klinischen Praxis, Abstimmung der Endpunkte, Vergleichbarkeit des Produkts und einreichungsspezifische Evidenzerwartungen werden gesondert behandelt. Bleiben wesentliche Fragen zur vorgesehenen FDA-Verwendung der Evidenz offen, sollte der Sponsor prüfen, ob eine beratende Rückmeldung der FDA angemessen ist, solange Prüfplan und Betriebsmodell noch geändert werden können. Die Bedingungen werden ausführlich behandelt in unserem Artikel zur FDA-Verwendung europäischer klinischer Daten.
Nahezu jedes Programm, das beide Märkte berührt, läuft auf eines von drei Betriebsmodellen hinaus. Eine Studie nur in den USA rekrutiert vollständig in der US-Praxis und in US-Versorgungssettings. Eine europäisch geführte Studie erzeugt ihre Evidenz an europäischen Zentren und ist von Anfang an auf ihre vorgesehene FDA- und europäische Verwendung ausgelegt. Eine hybride Studie ist eine einzelne Studie oder ein koordiniertes Programm mit substanzieller US-amerikanischer und europäischer Beteiligung unter einer abgestimmten Evidenzstrategie. Die Unterschiede zwischen ihnen sind evidenzbezogen und operativ, nicht ideologisch.
Modell 1
Ein Modell nur in den USA verdient eine ernsthafte Prüfung, wenn die Zweckbestimmung eng an die US-amerikanische klinische Praxis gebunden ist; wenn der US-Behandlungsstandard oder das Versorgungssetting das gemessene Ergebnis wesentlich beeinflusst; wenn die FDA angezeigt hat, dass für Ihr Produkt und Ihre Indikation eine substanzielle Rekrutierung in den USA erwartet wird; wenn der relevante Vergleichsarm überwiegend in den Vereinigten Staaten existiert; wenn die Akzeptanz durch Prüfärzte selbst kommerziell bedeutsam ist; wenn die Studie unter einem IDE laufen muss; oder wenn der Sponsor die US-Zentren und die operative Kapazität für eine gute Durchführung bereits besitzt.
Wesentliche Vorteile
Grenzen und Durchführungsrisiken
Diese Einschränkungen sind real, aber jede hat ein europäisches Gegenstück, und die Abwägung ist produktspezifisch. Die offene Frage bei diesem Modell lautet meist, ob auch ein europäischer Marktzugang geplant ist, und wenn ja, welche Evidenz ihn stützen wird.
Modell 2
Ein europäisch geführtes Modell verdient eine Prüfung, wenn die benötigten spezialisierten Prüfärzte in Europa verfügbar sind; wenn die europäische Population klinisch auf Ihre Zweckbestimmung übertragbar ist; wenn der Behandlungsstandard hinreichend vergleichbar ist, um die Interpretation zu tragen; wenn der Sponsor auch europäische klinische Evidenz für die Konformitätsbewertung benötigt; wenn Europa Erstanwendungsstudien am Menschen für Medizinprodukte in Europa oder Machbarkeitserkenntnisse tragen kann; und wenn die Studie prospektiv sowohl für ihre vorgesehene FDA- als auch für ihre europäische Verwendung ausgelegt werden kann. Diese letzte Bedingung trennt eine europäisch geführte Studie, die trägt, von einer, die es nicht tut: Übertragbarkeit auf die US-Praxis lässt sich sehr viel leichter einplanen als nachträglich begründen.
Wesentliche Vorteile
Grenzen und Durchführungsrisiken
Europa sollte nicht aufgrund des Versprechens einer schnelleren Zulassung oder niedrigerer Kosten gewählt werden. Keine der beiden Behauptungen ist ohne studienspezifische Machbarkeits- und Budgetarbeit am tatsächlichen Prüfplan haltbar. Die offene Frage ist, ob eine prospektive Rückmeldung der FDA wesentliche Bedenken zur vorgesehenen US-Verwendung der geplanten europäischen Evidenz erkennen lässt und welche Änderungen oder zusätzliche Evidenz nötig sein können.
Modell 3
Eine hybride Studie ist kein für europäische Zentren übersetzter US-Prüfplan; das wäre eine US-Studie mit zusätzlichem Risiko. Ein tragfähiger Hybrid nimmt mehrere Formen an: mehrheitlich europäische Rekrutierung mit ausgewählten US-Zentren, europäische Machbarkeit mit anschließender US-Erweiterung, eine frühe US-Machbarkeitsstudie gefolgt von einer europäisch geführten oder globalen Zulassungsstudie, oder eine multinationale Zulassungsstudie aus gemeinsamen und länderspezifischen Bausteinen.
Wesentliche Vorteile
Grenzen und Durchführungsrisiken
Hybrid ist nur dann wertvoll, wenn die zusätzliche Geografie mehr Evidenz- oder Durchführungswert schafft, als sie an Komplexität erzeugt. Wenn die zusätzliche Geografie nicht genug Evidenz- oder Durchführungswert liefert, kann sie die Komplexität erhöhen, ohne die Nützlichkeit der entstehenden Evidenz zu verbessern. Die offene Frage ist, wie jede Behörde die regionale Zusammensetzung bewerten wird; sie sollte vor dem Festschreiben der Endpunkte besprochen werden.
Zwei Gruppen von Faktoren entscheiden die Frage weit verlässlicher als plakative Zeitpläne oder Zentrumsbudgets. Die Evidenzfaktoren definieren die Frage; die Durchführungsfaktoren bestimmen, ob ein bestimmtes Modell sie beantworten kann.
Evidenzfaktoren
Durchführungsfaktoren
Abbildung 1
Als Diagramm dargestelltes konzeptionelles Modell. Die klinische und regulatorische Frage steht im Zentrum. Eine erste Stufe aus vier Evidenzfaktoren, Zweckbestimmung, Population, Praxis und Endpunkte, speist eine zweite Stufe aus vier Durchführungsfaktoren, Produktreife, Zentren und Rekrutierung, Betrieb und Budget. Zusammen führen sie zu einem von drei möglichen Ergebnismodellen: nur USA, europäisch geführt oder hybrid.
Zentrum
Klinische und regulatorische Frage
Stufe 1 · Evidenzfaktoren
Zweckbestimmung
Was die Daten stützen müssen, und wo
Population
Wen die Evidenz abbilden muss
Praxis
Der Versorgungspfad rund um das Produkt
Endpunkte
Was gemessen wird, wann und von wem
Bestimmt
Stufe 2 · Durchführungsfaktoren
Produktreife
Lernkurve, Schulung und Designstabilität
Zentren und Rekrutierung
Wo die Population erreichbar ist
Betrieb
Rechtsräume, Daten, Sicherheit, Logistik
Budget
Gesamtkosten des Programms, nicht Zentrumspreis
Führt zu
Nur USA
Evidenzfrage in der US-Praxis verankert
Europäisch geführt
Europäische Zentren können sie beantworten, ausgelegt auf die Zweckbestimmung
Hybrid
Beide Versorgungskontexte schaffen Evidenzwert
Eine strukturierte Art, sichtbar zu machen, wo die Modelle für Ihr Produkt auseinandergehen. Sie ist ein Diskussionswerkzeug, kein Algorithmus, und liefert keine regulatorische Schlussfolgerung.
| Kriterium | Nur USA | Europäisch geführt | Hybrid |
|---|---|---|---|
| Primäres Evidenzziel | US-Übertragbarkeit und FDA-Entscheidungsfindung | Europäische Evidenz, ausgelegt auf ihre vorgesehene FDA- und EU-Verwendung | Übertragbarkeit auf beide Versorgungskontexte |
| FDA-Relevanz | In US-Versorgungssettings erzeugt, doch die Relevanz hängt weiterhin von Produkt, Zweckbestimmung, Design, Endpunkten, Durchführung und Einreichung ab | Potenziell relevant, wo die US-Übertragbarkeit prospektiv eingeplant und der Evidenzplan mit der FDA besprochen wird, soweit wesentlich | Enthält US-Repräsentation; Poolen, Heterogenität und regionale Effekte sollten prospektiv adressiert werden |
| EU-MDR-Relevanz | Begrenzt ohne europäische klinische Daten | Direkt | Direkt |
| Übertragbarkeit der Population | US-Praxisumfeld; die Repräsentativität hängt weiterhin vom Design und von der eingeschlossenen Population ab | Hängt von der Vergleichbarkeit mit der vorgesehenen US-Verwendung ab | Am breitesten, zum Preis der Heterogenität |
| Vergleichbarkeit des Behandlungsstandards | Für die US-Verwendung nicht einschlägig | Muss im Prüfplan bewertet und kontrolliert werden | Muss harmonisiert oder als regionaler Effekt analysiert werden |
| Operative Komplexität | Ein Rechtsraum, hohe Last je Zentrum | Multinationaler Studienstart und Koordination | Am höchsten: parallele Wege und Sicherheitsmeldungen |
| Regionaler Lernwert | Lernen zu Anwendern und Akzeptanz in den USA | Lernen zu Anwendern und Markt in Europa | Beides, sofern das Programm es tragen kann |
| Wesentliches Risiko | Kosten, Rekrutierung und Konzentration der Zentren | US-Übertragbarkeit wird spät infrage gestellt | Komplexität übersteigt den Evidenzgewinn |
Die Tabelle lässt sich auf schmalen Bildschirmen seitlich scrollen.
Abbildung 2
Diagramm mit drei parallelen Spuren. Weg eins führt von einer Studie nur in den USA über eine US-Evidenzbewertung zu einer Entscheidung über Zulassungsstudie oder Einreichung. Weg zwei führt von einer europäischen Studie über eine Bewertung der Übertragbarkeit zu einer Entwicklungsentscheidung für FDA und EU. Weg drei führt von US-amerikanischen und europäischen Zentren über eine harmonisierte Datenbewertung zu länderspezifischen Evidenzpaketen. Ein gemeinsames Band darunter nennt die zentralen Funktionen, die alle drei Wege teilen.
Weg 1 Nur USA
Studie nur in den USA
Rekrutierung in der US-Praxis und in US-Versorgungssettings
US-Evidenzbewertung
Leistung, Sicherheit und Lernkurve der Anwender
Entscheidung über Zulassungsstudie oder Einreichung
Europäischer Evidenzbedarf wird gesondert behandelt
Weg 2 Europäisch geführt
Europäische Studie
Rekrutierung an ausgewählten europäischen Zentren
Bewertung der Übertragbarkeit
Population, Praxis, Endpunkte und Durchführung an der Zweckbestimmung geprüft
Entwicklungsentscheidung für FDA und EU
Brückenbedarf gemeinsam mit den Behörden identifiziert
Weg 3 Hybrid
US-amerikanische und europäische Zentren
Eine abgestimmte Evidenzstrategie
Harmonisierte Datenbewertung
Vorab festgelegte Bewertung regionaler Effekte
Länderspezifische Evidenzpakete
Aus einem Datensatz zusammengestellt, nicht identische Dokumente
Gemeinsame zentrale Funktionen über alle drei Wege
Geschrieben, um zu zeigen, wie die Faktoren zusammenwirken. Es sind hypothetische Illustrationen, keine Eclevar-Fallstudien, und es wird kein Kundenprogramm beschrieben.
Szenario A
Szenario B
Szenario C
Nur illustrative Szenarien. Der geeignete Weg erfordert eine produktspezifische regulatorische, klinische und operative Bewertung.
Für US-Sponsoren
Weist die Bewertung auf ein europäisch geführtes oder hybrides Modell hin, ist die nächste Frage die Umsetzung: Länder, Zentren, Einreichungen, Monitoring, Daten und Berichterstattung bei einem einzigen verantwortlichen Partner.
Diese Punkte müssen vor der ersten Einreichung geklärt sein, denn jeder von ihnen ist danach teuer zu ändern.
Eclevar ist ein spezialisiertes CRO für Medizinprodukte mit ehemaligen Prüfern Benannter Stellen in der klinischen Leitung. Wenn ein europäisch geführtes oder hybrides Modell gewählt wird, liefern wir die europäische Komponente und verbinden sie mit der breiteren US-Europa-Evidenzstrategie des Sponsors.
Liegt die regulatorische Führung für die USA beim Sponsor oder bei einem benannten FDA-Spezialisten, kann Eclevar diese Strategie mit dem europäischen Studiendesign und der Durchführung verbinden, sodass beide als ein Evidenzplan entstehen und nicht nachträglich in Einklang gebracht werden müssen.
Wo wir beitragen
Dieser Artikel stützt sich auf die Expertise von ECLEVAR in europäischer klinischer Strategie sowie auf Beiträge der klinischen Leitung und einer externen Beraterin für US Clinical Operations. Er liefert allgemeine strategische Informationen, keine regulatorische Beratung für ein bestimmtes Produkt oder eine bestimmte Einreichung.
Chief Operating Officer und Leiter Kardiovaskulär, Senior Consultant Surgeon
Mark leitet die kardiovaskuläre klinische Strategie und verbindet 25 Jahre Erfahrung als Consultant für Herzchirurgie mit unmittelbarer Führungserfahrung in einer Benannten Stelle.
Chief Medical Officer, Orthopädie und Wirbelsäule, Senior Consultant Surgeon
Nikhil ist orthopädischer Chirurg und ehemaliger klinischer Bewerter bei einer Benannten Stelle. Er bringt eine klinische und anwenderbezogene Sicht auf Studiendesign, Endpunktwahl, Lernkurven und die Interpretation von Evidenz für implantierbare und prozedurale Produkte ein.
LinkedIn-Profil
Strategische klinische Beraterin, US Clinical Operations
Externe strategische Beraterin von ECLEVAR MedTech. Dawn bringt eine US-amerikanische Clinical-Operations-Sicht auf Studienplanung, Zentrums- und Prüfarztfragen, operative Machbarkeit und die Schnittstellen zwischen US-amerikanischen und europäischen klinischen Programmen ein.
Ihr eigener beruflicher Hintergrund umfasst rund 15 FDA-Interaktionen vom Typ Pre-Submission und Q-Submission, mehr als 10 Jahre IRB-Koordination, IDE-Auflagen, IDE-Ergänzungen, Prüfplan- und Produktänderungen, Sponsorberichte nach 21 CFR Part 812 und BIMO-Inspektionen sowie drei Jahre Leitung einer frühen Machbarkeitsstudie und Unterstützung bei Einreichungen zu Pilotstudien. Bei jedem Sponsorprogramm verbleibt die regulatorische Führung für die USA beim FDA-Regulatory-Lead des Sponsors oder bei einem gesondert beauftragten qualifizierten FDA-Spezialisten.
LinkedIn-ProfilDie gesamte klinische Leitung finden Sie auf unserer Seite Führungsteam unserer Website. Einschlägige Medizinprodukte-Programme finden Sie in unseren Erfolgsgeschichten unserer Kunden.
Nächster Schritt
Die Wahl zwischen einem Modell nur in den USA, europäisch geführt oder hybrid erfordert eine produktspezifische Prüfung der vorgesehenen regulatorischen Verwendung, der Population, der Endpunkte, der Zentren, der operativen Rahmenbedingungen und der vorhandenen Evidenz. Der Service Klinische Strategie USA und Europa von Eclevar überführt diese Eingaben in eine dokumentierte Empfehlung zum Studienmodell und in einen europäischen Umsetzungsplan.
Offizielle Inhalte
Whitepaper, Kundenstimmen und Publikationen, erstellt von unseren eigenen Teams und von unseren Partnern: BSI, TÜV SÜD und RegenLab.
Whitepaper · BSI x Eclevar
Gemeinsam mit der Benannten Stelle BSI verfasst: ein praxisnaher Blick darauf, was klinische Evidenz unter der EU-MDR 2017/745 zeigen muss und welche Qualitätsschwelle die Daten überschreiten müssen. Es ist dieselbe Schwelle, die ein europäischer Datensatz nimmt, bevor er einem Bewerter vorgelegt wird.
PMCF-Studien · Regenerative Medizin · 5 EU-Länder
Eclevar führt das PMCF-Programm von RegenLab zu Produkten für chronische Wunden durch. Es handelt sich um eine randomisierte Studie mit 160 Probanden an 14 Zentren in 5 EU-Ländern, die sowohl das diabetische Fußulkus als auch das venöse Ulcus cruris abdeckt. Die Partnerschaft verbindet die ISO-14155-Expertise von Eclevar mit der Plattform Milo Studio, vom Studiendesign bis zum Abschlussbericht.
« Eclevar stellt mit seinem maßgeschneiderten Ansatz und der fortschrittlichen Plattform Milo Studio einen erheblichen strategischen Vorteil dar. »Antoine Turzi, CEO, RegenLab
Demnächst verfügbar. Breakthrough Device Technology unter der EU-MDR, ein gemeinsam mit TÜV SÜD verfasstes Whitepaper, mitverfasst von Dr. Nikhil Khadabadi.
Sie kann es, unter Bedingungen. Die FDA kann Informationen aus einer außerhalb der Vereinigten Staaten durchgeführten klinischen Prüfung akzeptieren, wenn die Prüfung gut geplant und gut durchgeführt ist und die anwendbaren Bedingungen nach 21 CFR 812.28 erfüllt sind. Die Annahme dieser Informationen erfolgt nicht automatisch und belegt für sich genommen nicht, dass die Evidenz für die beantragte regulatorische Entscheidung ausreicht. Anschließend gelten gesonderte Evidenzerwägungen, die sich von diesen Annahmebedingungen unterscheiden: Relevanz für die Zweckbestimmung, Übertragbarkeit der Population, Vergleichbarkeit der klinischen Praxis, Abstimmung der Endpunkte, Vergleichbarkeit des Produkts und einreichungsspezifische Evidenzerwartungen. Bleiben wesentliche Fragen zur vorgesehenen FDA-Verwendung der Evidenz offen, sollte der Sponsor prüfen, ob eine beratende Rückmeldung der FDA angemessen ist, solange Prüfplan und Betriebsmodell noch geändert werden können.
Es gibt keine allgemeine Pflicht zur Rekrutierung in den USA. Die FDA bewertet die Evidenz im Kontext des jeweiligen Produkts, der Zweckbestimmung, der Prüfung und der Einreichung. Für einen Antrag auf Premarket Approval, der sich ausschließlich auf ausländische klinische Daten stützt, enthält 21 CFR 814.15 die besondere Erwägung, dass die Daten auf die US-Population und die medizinische Praxis in den USA anwendbar sein müssen. Ob für ein bestimmtes Programm eine Rekrutierung in den USA erwartet wird, sollte mit der FDA geklärt werden, wo die Frage wesentlich ist.
Eine einzelne Studie oder ein koordiniertes Programm mit substanzieller US-amerikanischer und europäischer Beteiligung unter einer abgestimmten Evidenzstrategie. Es ist kein für europäische Zentren übersetzter US-Prüfplan. Ein tragfähiger Hybrid braucht gemeinsame Definitionen, harmonisierte Erhebungen, einen einheitlichen Sicherheitsrahmen und einen vorab festgelegten Umgang mit regionalen Effekten, und sein Wert hängt davon ab, dass die zusätzliche Geografie mehr Evidenz schafft als Komplexität.
Nein. Manche Programme erreichen den ersten Teilnehmer in Europa früher, andere nicht. Der Zeitplan hängt ab von der Reife des Prüfplans, der Prüfung durch Behörden und Ethikkommissionen in den gewählten Ländern, dem Vertragswesen, Versicherungen, der Produktverfügbarkeit, Schulung und Rekrutierung. Bei den Kosten sind Zentrumsbudgets nur ein Bestandteil eines Programmbudgets: multinationale Einreichungen, Übersetzungen, Logistik und Datenharmonisierung können niedrigere Kosten je Patient aufwiegen, und Verzögerungen bei Einreichungen, Verträgen, Aktivierung, Rekrutierung oder Nachbeobachtung können die Gesamtprogrammkosten in jeder Geografie erheblich beeinflussen.
Bleiben wesentliche Fragen zu Geografie, Übertragbarkeit der Population, Endpunkten, Studiendesign oder der vorgesehenen FDA-Verwendung offen, sollte der Sponsor prüfen, ob eine Rückmeldung der FDA angemessen ist, solange Prüfplan und Betriebsmodell noch geändert werden können. Eine Pre-Submission ist ein Mechanismus innerhalb des Q-Submission Program der FDA; ihr Zeitpunkt hängt vom Produkt, vom Weg, vom Entwicklungsstand, von früheren Interaktionen und von den gestellten Fragen ab. Die Rückmeldung ist beratend und stellt weder eine Zulassung noch eine Garantie für die Genehmigung eines IDE, eine Clearance, eine Zulassung oder die Annahme der vorgeschlagenen Evidenz dar. Sie bietet einen formalen Weg, eine Rückmeldung der FDA zu erhalten, solange wichtige Designannahmen noch geändert werden können.
Produktbeschreibung und Zweckbestimmung, Entwicklungsstand, Zielpopulation, vorgeschlagene Endpunkte, vorgesehene FDA- und europäische Wege, vorhandene präklinische und klinische Evidenz, Beziehungen zu Prüfärzten, infrage kommende Länder, geschätzte Fallzahl, angestrebter Zeitplan und die zentrale Unsicherheit, die aufzulösen ist. Mit diesem Satz ist ein strukturierter und produktspezifischer Vergleich der drei Modelle möglich; ohne ihn bleibt jeder Vergleich allgemein.
