MDCG 2020-10/1 - Sicherheitsberichterstattung bei klinischen Prüfungen von Medizinprodukten gemäß der Verordnung (EU) 2017/745
EUDAMED (elektronisches System gemäß Artikel 73 der MDR) sollte im Juni 2022 statt am 26. Mai 2021 voll funktionsfähig sein, jedoch verzögert sich dieses Modul weiter. Gemäß der MDR 2017/745 sind Sponsoren klinischer Prüfungen verpflichtet, den teilnehmenden Mitgliedstaaten SAEs über EUDAMED zu melden.
Führende Medizinproduktehersteller arbeiten mit Eclevar
Einleitung
MDCG 2020-10 wurde publiziert, um Sponsoren und zuständige Behörden bei der Meldung von SAEs im Rahmen klinischer Prüfungen zu unterstützen, in Abwesenheit von EUDAMED.
Der Leitfaden "definiert die Modalitäten für die Meldung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAE) und enthält ein Format für die tabellarische Zusammenfassung der Meldungen".
MDCG 2020-10 Inhalt
Dieser Leitfaden deckt die Änderungen der SAE-Meldeanforderungen im Rahmen der MDR ab und hebt auch die PMCF SAE- und Vigilanz-Meldungen für unter Art. 74.1 fallende Studien hervor, die eine SAE-Meldung gemäß den nationalen Anforderungen der MDD und AIMDD erfordern.
Unter der AIMDD und MDD mussten alle AEs und SAEs, wie im CIP beschrieben, an die zuständigen Behörden aller teilnehmenden Mitgliedstaaten gemeldet werden, unabhängig davon, ob sie mit dem Prüfprodukt, den Vergleichsprodukten oder den Studienverfahren in Zusammenhang standen, AEs im abschließenden Studienbericht und SAEs gemäß den nationalen Anforderungen des MS.
Art. 62 and 74.2 Studien
Gemäß MDR 2017/745 müssen alle AEs und SAEs, wie im CIP beschrieben, erfasst und im finalen Study Report berichtet werden, aber nur SAEs nach Art. 80.2 müssen an die NCAs gemeldet werden. Dies sind:
Aktualisierungen zu a) und b)
Zu beachten ist, dass nun unter der MDR 2017/745 eine strikte Unterscheidung zwischen klinischer Prüfung Art. 80.2 b) der Meldung über EUDAMED (Art. 73) für einen " jeden Produktmangel, der bei Ausbleiben angemessener Maßnahmen oder eines Eingriffs oder unter weniger günstigen Umständen zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen hätte führen können," und der Vigilanzmeldung über EUDAMED Art. 92. über schwerwiegende Vorkommnisse. Dies gilt auch für Vergleichspräparate.
In Paragraph 79 der MDR 2017/745 heißt es: "Die Meldung von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen oder Produktmängeln im Rahmen klinischer Prüfungen und die Meldung schwerwiegender Vorkommnisse, die nach Inverkehrbringen eines Produkts auftreten, sollten klar voneinander abgegrenzt werden, um Doppelmeldungen zu vermeiden."
Meldepflichtige Ereignisse für CE-gekennzeichnete Medizinprodukte müssen jedoch durch das System der Überwachung nach dem Inverkehrbringen/Vigilanz verwaltet werden (Hersteller).
- ›SAE, bei denen ein Zusammenhang mit dem Prüfprodukt, dem Vergleichspräparat oder dem Prüfverfahren nicht ausgeschlossen werden kann,
- ›Produktmängel, die zu einem SAE geführt haben könnten oder
PMCF Studien
Wenn es um klinische PMCF Prüfungen gemäß Art. 74.1 MDR geht, wird auf die gesplitteten Anforderungen hingewiesen.
Da es sich um CE-gekennzeichnete Produkte handelt, ist die Vigilanzmeldung über das elektronische System (EUDAMED) Art. 92 gemäß Art. 87 bis 90 MDR 2017/745 während dieser Prüfung erforderlich (Art. 80.5 MDR), aber die Meldung von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, bei denen ein kausaler Zusammenhang mit dem vorangegangenen Prüfverfahren festgestellt wurde (Art. 80.6 MDR), erfolgt als SAE-Meldung über das elektronische System (EUDAMED) Art. 73. Wie oben beschrieben, ist eine doppelte Meldung zu vermeiden.
Auf Seite 7 des Leitfadens findet sich eine Beschreibung des Begriffs "vorausgegangenes Prüfverfahren".On page 7 of the Guidance, a description for “preceding investigational procedure” is provided.
Art. 82 Studien
MDR Art. 82 "andere Studien" werden unter nationalen Anforderungen reguliert, so dass sie nicht in den Anwendungsbereich der MDR 2017/745 fallen, aber die Mitgliedstaaten können sich dafür entscheiden, den Leitlinien der MDCG zu folgen. Beispiele für diese Studien könnten sein:
Die MDCG ermutigt die Sponsoren, sich bei dem jeweiligen Mitgliedstaat zu erkundigen, welche Meldeverfahren angewandt werden sollten.
- ›CE-gekennzeichnet, beobachtend, nicht zusätzlich belastend oder invasiv - Art. 82
- ›Nicht-CE-gekennzeichnet, neuartiges Produkt, nicht für Indikationen gemäß Art. 62.1 - Art. 82
- ›CE-gekennzeichnet, nicht für die Indikationen des Art. 62.1 - Art. 82
Transition
Seit 26. Mai 2021 muss alle Sicherheitsberichterstattung in Übereinstimmung mit den Anforderungen der MDR für neue und alle laufenden Studien erfolgen, einschließlich Art. 74.1 und, falls zutreffend, Art. 80.2, und das MDCG 2020-10/2 SAE-Meldeformular ist zu verwenden.
Medizinprodukte, die in klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln verwendet werden, bei denen das Produkt nicht mit der CE-Kennzeichnung versehen ist oder die zwar mit der CE-Kennzeichnung versehen sind, aber außerhalb der Zweckbestimmung verwendet werden, sind gemäß der Clinical Trials Regulation (EU 536/2014) UND gemäß Kapitel VI der MDR sowie den MDCG 2020-10/1 und 2020-10/2 zu melden.
Wenn bei dieser Art von Studien das Medizinprodukt nicht auf Sicherheit und Leistung geprüft wird, gelten diese Leitlinien sowie MDR Art. 80 nicht. Ist das verwendete Produkt CE-gekennzeichnet, so gilt die MDR-Vigilanzmeldung. Die Sponsoren dieser Studien sollten den Hersteller über alle Vorkommnisse informieren. Der Hersteller ist verantwortlich für die Berichterstattung gemäß Art. 87 bis 90 MDR.
Drittstaaten
Abschnitt 5.2 befasst sich mit meldepflichtigen Ereignissen, die in Drittländern auftreten, wenn die klinische Prüfung dort im Rahmen desselben Prüfplans durchgeführt wird. Diese Leitlinien sollen auch für die Meldung von SAE in Drittländern gelten.
Darüber hinaus bietet die MDCG Regeln für Sicherheitsberichterstattungen in Drittländern laufender klinischer Prüfungen:
“Sponsor” and Berichterstattungsfristen
Gemäß Abschnitt 6 ist der Sponsor der klinischen Prüfung für die Meldung von Ereignissen verantwortlich: "Das kann der Hersteller, der gesetzliche Vertreter oder eine andere Person oder Einrichtung sein."
In Abschnitt 7 heißt es, dass meldepflichtige Ereignisse gleichzeitig an alle an der Studie beteiligten nationalen Aufsichtsbehörden gemeldet werden müssen.
Der Beginn einer klinischen Prüfung in einem Mitgliedstaat wird wie folgt beschrieben:
- ›"Die nationale Aufsichtsbehörde beginnt mit der Entgegennahme der meldepflichtigen Ereignisse in Drittländern, sobald der Beginn der klinischen Prüfung in diesem Mitgliedstaat genehmigt ist.
- ›Ereignisse, die in Drittländern auftreten, nachdem die teilnehmenden europäischen Prüfstellen geschlossen wurden, sind weiterhin zu melden."
- ›"Für Untersuchungen im Rahmen der Richtlinien: Wenn der Sponsor berechtigt ist, die Untersuchung gemäß den Meldeverfahren in diesem Mitgliedstaat zu beginnen.
- ›Für Untersuchungen, die im Rahmen der MDR eingeleitet werden: Wenn der Sponsor berechtigt ist, die Untersuchung in diesem Mitgliedstaat gemäß den Bestimmungen der MDR einzuleiten."
Sponsor Berichterstattung
Prüfarzt Berichterstattung
| Artikel | Ereignis | Bericht an | Frist(MDCG 2020-10-1) |
| 80 (2) a | SAEs (Art 2 number 58) where a relationship with the device, comparator, or study procedure cannot be excluded | EEA Member State CAs / other countries MDCG 2020-10/2 | MDCG 2020-10/1: imminent risk of death, serious injury, or serious illness and that requires prompt remedial action for other patients/subjects, users or other persons or a new finding to it: Immediately, but not later than 2 calendar days after awareness by sponsor Any other reportable events or a new finding/update to it: Immediately, but not later than 7 calendar days |
| 80 (2) b | Device Deficiency with potential to SA(D)E | EEA Member State CAs / other countries MDCG 2020-10/2 | MDCG 2020-10/1: imminent risk of death, serious injury, or serious illness and that requires prompt remedial action for other patients/subjects, users or other persons or a new finding to it: Immediately, but not later than 2 calendar days after awareness by sponsor Any other reportable events or a new finding/update to it: Immediately, but not later than 7 calendar days |
| 80 (2) c | any new findings in relation to any event referred to in points (a) and (b) | EEA Member State CAs / other countries MDCG 2020-10/2 | MDCG 2020-10/1: imminent risk of death, serious injury, or serious illness and that requires prompt remedial action for other patients/subjects, users or other persons or a new finding to it: Immediately, but not later than 2 calendar days after awareness by sponsor Any other reportable events or a new finding/update to it: Immediately, but not later than 7 calendar days |
| MDCG 2020-10/1, 10.2.18 Unanticipated SADE | EEA Member State CAs / other countries MDCG 2020-10/2 / via Electronic System (Art. 73) |
| Artikel | Ereignis | Bericht an | Frist(MDCG 2020-10-1) |
| 80 (1) a | Adverse Event (AE) | Sponsor | immediately, but not later than 3 calendar days/ as outlined in the Protocol |
| 80 (1) b | Serious Adverse Event (SAE) | Sponsor | immediately, but not later than 3 calendar days/ as outlined in the Protocol |
| 80 (1) c | Device Deficiency with potential to SA(D)E | Sponsor | immediately, but not later than 3 calendar days/ as outlined in the Protocol |
| 80 (1) d | new findings related to Events in a to c | Sponsor | immediately, but not later than 3 calendar days/ as outlined in the Protocol |
Kausalitätsbewertung
Die Kausalitätsbewertung muss zunächst vom Prüfer, aber auch vom Sponsor als dem Gesamtverantwortlichen für die klinische Prüfung durchgeführt werden.
Die MDCG 2020-10/1 bietet eine klare Anleitung mit praktischen Erläuterungen zur Kausalität (Prüfprodukt, Vergleichspräparat, Verfahren):
"Wenn keine Bewertung durch den Prüfer vorliegt und/oder der Sponsor bei der Einstufung des schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses unsicher bleibt, sollte der Sponsor den Zusammenhang nicht ausschließen; das Ereignis sollte als "möglich" eingestuft werden und die Meldung nicht verzögert werden.
Besondere Aufmerksamkeit ist der Bewertung der Kausalität von unerwarteten schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen zu widmen. Das Auftreten von unerwarteten Ereignissen, die mit der Prüfung in Zusammenhang stehen, könnte darauf hindeuten, dass die klinische Prüfung für die Probanden ein höheres Schadensrisiko birgt, als im Vorfeld zu erwarten war.“
Formular für die Sicherheitsberichterstattung im Rahmen klinischer Prüfungen MDCG 2020-10/2 - Meldeformular und Ausfüllhinweise
Bezüglich des SAE-Meldeformulars erklärt die MDCG: "Englisch ist die empfohlene Sprache für das Berichtsformular. Das Berichtsformular kann in jeder geeigneten Software (nicht nur Microsoft Excel) geändert werden, aber die Datei muss mit Microsoft Excel kompatibel sein, wenn sie an die teilnehmenden nationalen Aufsichtsbehörden gesendet wird."
Es ist für jedes neue Ereignis oder jede neue Information über ein laufendes Ereignis auszufüllen und gleichzeitig an alle teilnehmenden nationalen Aufsichtsbehörden zu übermitteln. Die Tabelle ist eine kumulative Übersicht über alle meldepflichtigen Ereignisse in einer klinischen Prüfung, und während der Prüfung sollte nichts gelöscht werden.
In Abschnitt 10.1 werden Beispiele und Erläuterungen zum Ausfüllen des Formularkopfes gegeben, und in Abschnitt 10.2 wird genau erklärt, wie die Ereignisdetails in den Formularen auszufüllen sind.
- ›Kein Zusammenhang - Beziehung kann ausgeschlossen werden
- ›Möglich - ein Zusammenhang kann nicht ausgeschlossen werden
- ›Wahrscheinlich - Zusammenhang scheint "relevant und/oder das Ereignis kann nicht vernünftig durch eine andere Ursache erklärt werden".
- ›Kausaler Zusammenhang - der Zusammenhang ist über jeden vernünftigen Zweifel erhaben
Ein europäisches Team ehemaliger Prüfer benannter Stellen
Wer Ihre Evidenz aufbaut, hat auf der anderen Seite des Tisches gesessen.
Dr Mark Da Costa
Dr Nikhil Khadabadi
Pierre-Marie BoutanquoiUnsere Inhalte, von Eclevar signiert.
Whitepaper und Publikationen unserer Teams, gemeinsam mit unseren Partnern unter den benannten Stellen.
Ein Whitepaper von BSI und Eclevar zur EU-MDR.
Gemeinsam mit der benannten Stelle BSI verfasst: eine praxisnahe Lesart der Anforderungen an den klinischen Nachweis nach EU-MDR 2017/745, genau der Nachweis, den Ihre Akte tragen muss.
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